La Malattia
Basi genetiche della patologia
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Lo xeroderma pigmentoso (XP) è una patologia a trasmissione autosomica recessiva
caratterizzata da ipersensibilità alla luce solare nelle zone foto-esposte del corpo (cute, bocca ed
occhi), discromie cutanee, alta predisposizione e precoce comparsa di lesioni precancerose e di
tumori (principalmente carcinomi basocellulari e spinocellulari e melanomi), a cui si
accompagnano nel 30% circa dei casi disturbi neurologici progressivi. La gravità dei segni clinici
e l’età di esordio sono molto variabili e dipendono dal gene responsabile della patologia.
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Lo xeroderma pigmentoso è causato da mutazioni in uno di otto geni coinvolti nei due sistemi
che operano nelle cellule umane in seguito alla comparsa sul DNA di lesioni indotte dalla luce
ultravioletta (UV). Sette geni denominati da XPA a XPG codificano proteine coinvolte nella
riparazione per escissione di nucleotidi (NER), l’unico meccanismo che nelle cellule umane è in
grado di rimuovere le lesioni che alterano la struttura a doppia elica del DNA, come appunto i
principali danni indotti dalla radiazione UV. L’ottavo gene, denominato XPV in quanto
responsabile della forma variante di XP, codifica la proteina che è in grado di replicare il DNA
contenente lesioni indotte da UV. L’inefficienza in uno di questi sistemi causa l’accumulo di
mutazioni nel genoma delle cellule determinando l’alta predisposizione all’insorgenza di tumori
nei pazienti XP che si espongono alla luce solare.
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La diagnosi della patologia si basa sui sintomi clinici ed è confermata dalle analisi di
sequenziamento del DNA e da test cellulari che individuano i difetti della riparazione del DNA.
Questi ultimi includono l’analisi dei livelli di sintesi non programmata di DNA (UDS) e di
sopravvivenza cellulare dopo esposizione alla luce UV dei fibroblasti cutanei in coltura.
Riduzione di UDS e ipersensibilità agli effetti letali degli UV confermano la diagnosi
Attuali terapie
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Ad oggi non esistono terapie per una cura risolutiva dello xeroderma pigmentoso (XP) e per
“guarire” le cellule dei pazienti affinché riparino i danni al DNA causati dalla luce ultravioletta
(UV).
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Ciononostante è possibile adottare azioni preventive atte a limitare l’insorgenza e la
progressione dei tumori cutanei. La fotoprotezione rappresenta il metodo più efficace: evitare
l’esposizione alla luce solare e proteggersi con appositi indumenti e/o filtri/schermi protettivi
sono gli accorgimenti principali per prevenire la formazione di lesioni causate dai raggi UV nel
genoma delle cellule cutanee. Per questa ragione si consiglia ai pazienti di evitare il più possibile
di uscire all’aperto nelle ore di luce, anche quando il sole è nascosto dalle nuvole. Creme solari
con alto fattore di protezione, occhiali da sole, cappelli, guanti, maschera e indumenti che
filtrano le radiazioni UV aiutano a proteggere la pelle. Quando il paziente è all’interno dei locali,
le finestre dovrebbero essere schermate con filtri/pellicole che assorbono le radiazioni UV. Le
lampadine interne dovrebbero essere monitorate e quelle che emettono anche minime quantità di
radiazioni UV sostituite. L'aspettativa di vita aumenta nei pazienti che evitano la luce solare e
che si sottopongono a regolare follow-up per valutare e trattare i tumori cutanei.
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La prognosi è
buona nei pazienti che non presentano disturbi neurologici e si proteggono scrupolosamente dai
raggi UV. Tuttavia, i disturbi neurologici che a volte sono associati a questa patologia sono
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progressivi e possono ridurne l'attesa di vita. Anche un’adeguata assistenza psicologica è
suggerita essere utile sia al paziente che ai familiari.
È importante ricordare che la mancata esposizione alla luce solare causa nell’uomo una carenza
dei livelli di vitamina D che potrebbero causare patologie ossee e demineralizzazione.
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Per prevenire questo effetto, la vitamina D viene solitamente prescritta ai pazienti.
Per limitare la disseminazione delle cellule tumorali i pazienti XP devono essere regolarmente
visitati da dermatologi ed oculisti. In passato si è utilizzata una terapia orale con elevati dosi di
acido retinoico (isotretionina) per prevenire la formazione di carcinomi cutanei nei pazienti XP.
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Diversi studi hanno dimostrato l’efficacia di questo trattamento, che utilizzato ad elevate dosi
presenta però effetti collaterali indesiderati, tra cui anomalie scheletriche ed effetti tossici a l
ivello della mucosa. L’interruzione del trattamento causa inoltre la comparsa di nuovi e
numerosi tumori cutanei. Per questa ragione questo tipo di trattamento è stato negli ultimi anni
abbandonato.
Raramente si utilizza la dermo abrasione sia essa meccanica o chimica per rimuovere gli strati più
superficiali della pelle. Il trattamento con laser invece sembra ridurre l’incidenza dei tumori non
melanomi aumentando gli intervalli di tempo liberi da tumore. Solitamente le lesioni cancerose
vengono rimosse mediante interventi chirurgici o microchirurgici che sono condotti nella
maggior parte dei casi in anestesia locale.
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Poichè i pazienti XP sono ipersensibili ai possibili effetti ionizzanti dei raggi UV, si sono
utilizzati con cautela i raggi X a scopo terapeutico (radioterapia). Il trattamento è stato comunque
riportato con successo in rari casi di carcinoma spinocellulare.
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La Fototerapia prevede l’utilizzo di una crema contenente sostanze fotosensibilizzanti che, dopo
attivazione con una speciale fonte di luce, causano reazioni fototossiche nelle cellule proliferanti
causandone la morte. Poiché le cellule tumorali solitamente presentano un elevato grado di
proliferazione, questa tecnica permette l’eliminazione delle cellule tumorali nelle prime fasi di
formazione del tumore. ALA è un precursore della protoporfirina IX e rappresenta uno degli
agenti fotosensibilizzanti utilizzati con maggior successo nel trattamento del carcinoma
spinocellulare nei pazienti XP. L’attivazione di ALA si ottiene con luce rossa e blu (tra 417 e
432 nm) che potrebbe però causare ulteriori danni nelle cellule della cute dei pazienti
peggiorandone la situazione. Ciò è stato infatti riportato in alcuni specifici casi.
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L’esposizione delle cellule a luce in questo intervallo di lunghezza d’onda causa infatti un aumento dei danni ossidativi che, in alcune forme di XP, sono riparati con ridotta efficienza
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Le pomate o le creme ad uso topico rappresentano terapie medicamentose locali. Imiquimod è
considerato un modulatore della risposta immunitaria che è risultato efficace nel trattamento di
lesioni precancerose e nei tumori non melanoma, in particolare i carcinomi basocellulari.
L’utilizzo di questa crema può migliorare la cheratosi e le regioni di iperpigmentazione anche se
l’applicazione ripetuta causa una forte reazione locale cutanea infiammatoria. Per questa ragione
solitamente si effettuano cicli di trattamento. Un’altra terapia medicamentosa è rappresentata dal
5-fluorouracile, un analogo dell’uracile che agisce da chemioterapico causando la morte dellecellule proliferanti. Il 5-fluorouracile è stato utilizzato con efficacia nel trattamento topico della cheratosi attinica e dei carcinomi basocellulari superficiali.
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L’immunoterapia che utilizza anticorpi diretti contro le cellule tumorali al fine di attivare il
sistema immunitario a riconoscere e combattere il tumore, si è recentemente rivelata efficace per
alcune forme di cancro come il melanoma metastatico migliorando così la vita di molti pazienti.
Non tutti i pazienti rispondono però positivamente a questo tipo di terapia.
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- Ulteriori studi sono quindi necessari per la messa a punto di strategie atte a migliorare
l’aspettativa e la qualità di vita dei malati e per la definizione di protocolli terapeutici risolutivi